На один флакон
Действующее вещество: |
|||
Циклофосфамида моногидрат |
213,8 мг |
534,5 мг |
1069,0 мг |
в пересчете на циклофосфамид безводный |
200 мг |
500 мг |
1000 мг. |
Белый или почти белый кристаллический порошок.
Циклофосфамид является противоопухолевым препаратом класса оксазафосфоринов, химически близким к азотистому иприту.
Циклофосфамид неактивен in vitro, он активируется в организме в основном в печени под действием микросомальных ферментов в результате преобразования в 4- гидроксициклофосфамид, который существует в равновесии со своим таутомером альдофосфамидом. Эти таутомеры подвергаются частично спонтанному, частично ферментативному преобразованию в неактивные и активные метаболиты (в частности, фосфорамидный иприт и акролеин).
Цитотоксичный эффект циклофосфамида основан на взаимодействии его алкилирующих метаболитов с ДНК. Алкилирование приводит к разрыву цепей и образованию перекрестных связей между цепями ДНК, а также между белками и цепями ДНК. В результате происходит замедление продвижения клеток в фазу G2 клеточного цикла. Цитотоксичный эффект не является специфичным в отношении конкретной фазы клеточного цикла, он действует на всем его протяжении. Акролеин не обладает противоопухолевой активностью, тем не менее, он является причиной побочных эффектов в отношении мочевыводящих путей. Также существует предположение об иммуносупрессивном эффекте циклофосфамида.
Невозможно исключить перекрестной резистентности, в частности, со структурно родственными противоопухолевыми лекарственными препаратами, например, ифосфамидом, а также с другими алкилирующими агентами.
Наблюдаются биоэквивалентные уровни препарата в крови после внутривенного и перорального введения.
Всасывание
Циклофосфамид почти полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. Содержание циклофосфамида и его метаболитов в плазме крови после однократного внутривенного введения циклофосфамида с радиоактивной меткой существенно снижается в течение 24 часов, хотя некоторые количества могут быть обнаружены в плазме крови до 72 часов.
Биотрансформация
В условиях in vitro циклофосфамид неактивен. Биотрансформация происходит только в организме.
У пациентов с нарушением функции печени наблюдается замедление биотрансформации циклофосфамида. В случае патологического снижения холинэстеразной активности отмечается увеличение периода полувыведения из сыворотки крови.
Циклофосфамид выявлялся в спинномозговой жидкости и грудном молоке. Циклофосфамид и его метаболиты проникают через плацентарный барьер.
Выведение
Средний период полувыведения циклофосфамида из сыворотки крови составляет примерно 7 часов у взрослых и примерно 4 часа у детей.
Для циклофосфамида не характерно значимое связывание с белками. Тем не менее, связывание его метаболитов с белками плазмы крови составляет примерно 50%. Циклофосфамид и его метаболиты экскретируются преимущественно почками. Пациентам с почечной недостаточностью требуется коррекция дозы. Стандартной рекомендацией является снижение дозы на 50% у пациентов со скоростью клубочковой фильтрации менее 10 мл/мин.
У пациентов с уровнем билирубина в сыворотке крови от 3,1 до 5 мг/100 мл рекомендуется снижение дозы на 25%.
Взаимосвязь фармакокинетики/фармакодинамики
После внутривенного введения высоких доз циклофосфамида перед аллогенной трансплантацией костного мозга концентрация нативного циклофосфамида в плазме крови характеризуется линейной кинетикой первого порядка. Интраиндивидуальное распределение дозы, вызванное фактором свертывания крови VIII, не влияет на параметры фармакокинетики нативного циклофосфамида. Менее 15% от введенной дозы экскретируется в виде неизмененного препарата с мочой. Тем не менее, по сравнению со стандартной терапией циклофосфамидом, наблюдается повышение уровня неактивных метаболитов, что указывает на насыщение активирующих ферментных систем, но не этапов метаболизма, приводящих к образованию неактивных метаболитов.
На протяжении многодневной высокодозной терапии циклофосфамидом значения площади под кривой зависимости концентрации исходного вещества в плазме от времени снижаются, что, вероятно, обусловлено аутоиндукцией микросомального метаболизма.
Препарат Циклофоцил может применяться как в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами, так и в качестве монотерапии при следующих заболеваниях:
Применение препарата Циклофоцил при лечении волчаночного нефрита и гранулематоза Вегенера должно происходить иод наблюдением лечащего врача, имеющего опыт работы с этими заболеваниями и препаратом Циклофоцил.
Примечание: Если при применении препарата Циклофоцил развивается цистит с микро- или макрогематурией, лечение препаратом Циклофоцил следует отменить до нормализации состояния.
Препарат Циклофоцил должен назначаться врачом, имеющим опыт применения других противоопухолевых препаратов.
Рекомендации по дозированию в основном применимы при назначении циклофосфамида в качестве монотерапии.
Для каждого пациента решение о дозировании принимается индивидуально. Если не предписано иначе, рекомендуются следующие режимы дозирования:
Индукция ремиссии и консолидирующая терапия острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ):
Циклофосфамид используется для лечения детей и взрослых в зависимости от группы риска в различных вариантах комплексной полихимиотерапии. В типичных случаях доза препарата для индукции ремиссии и проведения консолидирующей терапии у взрослых составляет 650 мг/м2 ППТ циклофосфамида внутривенно, например, в комбинации с цитарабином и меркаптопурином (протокол немецкого многоцентрового исследования лечения ОЛЛ у взрослых пациентов, 1978-1983 годы). Более детальные инструкции по подбору дозы препарата представлены в специализированной литературе.
Хронический лимфоцитарный лейкоз:
600 мг/м2 ППТ циклофосфамида внутривенно на 6 день в комбинации с винкристином и преднизолоном или 400 мг/м2 ППТ циклофосфамида внутривенно в дни с 1 по 5 также в комбинации с винкристином и преднизолоном один раз в 3 недели.
Лимфома Ходжкина:
650 мг/м2 ППТ циклофосфамида внутривенно в день 1 и день 8 в комбинации с винкристином, прокарбазином и преднизоном («протокол СОРР»).
Неходжкинская лимфома:
Циклофосфамид может использоваться для лечения неходжкинской лимфомы (НХЛ) в зависимости от гистологического типа и стадии заболевания в качестве средства монотерапии или в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами. Ниже представлена стандартная схема лечения НХЛ низкой и средней/высокой степени злокачественности:
НХЛ низкой степени злокачественности: 600-900 мг/м2 ППТ циклофосфамида внутривенно в день 1 в качестве средства монотерапии или в комбинации с кортикостероидами; повторять каждые 3-4 недели.
НХЛ средней или высокой степени злокачественности: 750 мг/м2 ППТ циклофосфамида внутривенно в день 1 в комбинации с доксорубицином, винкристином и преднизоном («протокол CHOP»); повторять каждые 3-4 недели.
Множественная миелома:
1000 мг/м2 ППТ циклофосфамида внутривенно в день 1 в комбинации с преднизоном; повторять каждые 3 недели.
Так называемый «протокол VBMCP», как указано ниже, является примером полихимиотерапии с доказанной эффективность при лечении плазмоцитомы:
400 мг/м2 ППТ циклофосфамида внутривенно в день 1 в комбинации с мелфаланом, кармустином, винкристином и преднизоном; повторять каждые 5 недель.
Рак молочной железы:
Циклофосфамид используется в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами в рамках адъювантной и паллиативной терапии рака молочной железы. Ниже представлены примеры двух протоколов полихимиотерапии с доказанной эффективностью:
«Протокол CMF»: 600 мг/м2 ППТ циклофосфамида внутривенно в день 1 и день 8 в комбинации с метотрексатом и 5-фторурацилом; повторять каждые 3-4 недели.
«Протокол CAF»: 500 мг/м2 ППТ циклофосфамида внутривенно в день 1 в комбинации с доксорубицином и 5-фторурацилом; повторять каждые 3-4 недели.
Распространенный рак яичников:
750 мг/м2 ППТ циклофосфамида внутривенно в день 1 в комбинации с цисплатином; повторять каждые 3 недели.
500-600 мг/м2 ППТ циклофосфамида внутривенно в день I в комбинации с карбоплатином; повторять каждые 4 недели.
Мелкоклеточный рак легкого:
Циклофосфамид используется в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами. Так называемый «протокол CAV», как указано ниже, является примером эффективной схемы полихимиотерапии: 1000 мг/м2 ППТ циклофосфамида внутривенно в день 1 в комбинации с доксорубицином и винкристином; повторять каждые 3 недели.
Саркома Юинга:
«Протокол VACA» Международного исследования, как указано ниже, является примером полихимиотерапии, эффективной при саркоме Юинга:
500 мг/м2 ППТ циклофосфамида внутривенно один раз в неделю в комбинации с доксорубицином, и винкристином и актиномицином Д. Более детальная информация представлена в специализированной медицинской литературе.
Остеосаркома:
Циклофосфамид используется при проведении неоадъювантной (предоперационной) и адъювантной (послеоперационной) терапии в составе комплексной полихимиотерапии. Следующий протокол, разработанный при проведении многоцентрового исследования остеосаркомы (MIOS), является примером адъювантной терапии: 600 мг/м2 ППТ циклофосфамида внутривенно один раз в сутки в течение двух дней на 2-ой, 13-ой, 26-ой и 42-ой неделях лечения в комбинации с блеомицином, актиномицином Д, доксорубицином, цисплатином и метотрексатом. Более детальная информация представлена в специализированной медицинской литературе.
Нейробластома:
В зависимости от стадии заболевания и возраста пациента циклофосфамид используется в различных протоколах химиотерапии. «Протокол ОРЕС», как указано ниже, является примером комбинированной терапии распространенной нейробластомы:
600 мг/м2 ППТ циклофосфамида внутривенно в день 1 в комбинации с винкристином, цисплатином и тенипозидом; повторять каждые 3 недели. Более детальная информация представлена в специализированной медицинской литературе.
Рабдомиосаркома у детей:
Циклофосфамид используется в различных протоколах комплексной полихимиотерапии, в зависимости от стадии заболевания и гистологического типа опухоли. В типичных случаях доза препарата для пациентов с заболеванием в стадии 111 (остаточная макроскопическая опухоль после операции) и IV (отдаленные метастазы) составляет 10 мг/кг массы тела циклофосфамида внутривенно в течение 3 последовательных дней, курс многократно повторяется в комбинации с винкристином и актиномицином D («протокол VAC» международного исследования-П рабдомиосаркомы). Более детальная информация представлена в специализированной медицинской литературе.
Кондиционирование перед аллогенной трансплантацией костного мозга при остром миелоидном и остром лимфобластном лейкозе:
60 мг/кг массы тела циклофосфамида внутривенно один раз в день в течение 2 последовательных дней в комбинации с тотальным облучением тела или использованием бусульфана.
Выбор подходящего средства для комбинированной терапии с циклофосфамидом требует специальных знаний, так как в некоторых случаях результаты лечения могут значительно различаться при использовании различных комбинаций препаратов в зависимости от основного заболевания и его стадии.
Кондиционирование перед аллогенной трансплантацией костного мозга при хроническом миелоидном лейкозе:
60 мг/кг массы тела циклофосфамида внутривенно один раз в день в течение 2 последовательных дней в комбинации с тотальным облучением тела или использованием бусульфана.
При хроническом миелоидном лейкозе использование обеих комбинаций с циклофосфамидом приводит к сходным результатам лечения.
Кондиционирование перед аллогенной трансплантацией костного мозга при тяжелой апластической анемии:
Представленные ниже инструкции по выбору дозы препарата применимы к случаям кондиционирования без облучения всего организма, которое обычно не выполняется при тяжелой апластической анемии:
50 мг/кг массы тела циклофосфамида внутривенно один раз в день в течение 4 последовательных дней в качестве средства монотерапии или в комбинации с антитимоцитарным глобулином.
В случае анемии Фанкони суточная доза препарата должна быть снижена с 50 до 35 мг/кг массы тела циклофосфамида внутривенно один раз в сутки в течение 4 последовательных дней.
Тяжелые, прогрессирующие формы волчаночного нефрита и гранулематоза Вегенера:
При внутривенном введении первоначальная доза составляет 500-1000 мг/м2 ППТ внутривенно.
Рекомендации по применению
Восстановленные и разбавленные растворы следует использовать сразу после разведения. Для приготовления раствора для внутривенного введения препарат растворяют в соответствующем количестве 0,9 % раствора натрия хлорида:
Препарат Циклофоцил 200 мг - 10 мл 0,9 % раствора натрия хлорида
Препарат Циклофоцил 500 мг - 25 мл 0,9 % раствора натрия хлорида
Препарат Циклофоцил 1000 мг - 50 мл 0,9 % раствора натрия хлорида.
Препарат растворяется быстрее, если после добавления растворителя флаконы интенсивно встряхивают. Если препарат сразу и полностью не растворяется, рекомендуется оставить флакон на несколько минут.
Раствор предназначен для внутривенного применения, которое желательно осуществлять в виде инфузий. Для кратковременного внутривенного введения приготовленный раствор препарата Циклофоцил добавляют к раствору Рингера, 0,9 % раствора натрия хлорида или раствору декстрозы, доводя общий объем в соответствии с рекомендациями врача, например до 500 мл.
Продолжительность введения может варьироваться от 30 минут до 2 часов в зависимости от объема.
Применение гемопоэз-стимулирующих агентов (колониестимулирующих факторов и эритропоэз-стимулирующих агентов) может рассматриваться как снижающее риск развития осложнений, связанных с подавлением функции костного мозга, и/или способствующее переходу на планируемую дозу.
До начала терапии необходимо исключить закупорку мочевыводящих путей, воспаление и инфекцию мочевого пузыря и электролитный дисбаланс (см. раздел «Особые указания»).
Пациенты не должны употреблять грейпфруты или грейпфрутовый сок, так как это может снизить эффективность циклофосфамида.
Во время терапии препаратом Циклофоцил необходимо проводить анализ крови и мочевого осадка (см. раздел «Особые указания»).
Необходимо отслеживать своевременный прием противорвотных препаратов и поддерживать правильную гигиену полости рта.
Во время применения или сразу после применения препарата требуется прием или вливание достаточного количества жидкости для форсирования диуреза с целью снижения риска уротоксичности. В силу вышесказанного, циклофосфамид следует применять утром (см. раздел «Особые указания»).
Длительность лечения
В случае прерывистого режима циклы терапии можно повторять каждые 3-4 недели. Длительность лечения и/или интервалы зависят от показания, схемы комбинированной терапии, общего состояния здоровья пациента, лабораторных показателей, а также восстановления количества клеток крови.
Особые рекомендации по дозированию
Рекомендации по снижению дозы у пациентов с миелосупрессией
Количество лейкоцитов (мкл) |
Количество тромбоцитов (мкл) |
Дозы циклофосфамида |
>4000 |
> 100000 |
100 % от планируемой дозы |
4000 - 2500 |
100000 - 50000 |
50 % от планируемой дозы |
< 2500 |
< 50000 |
Откладывание до нормализации или решение по отдельному случаю |
Комбинированное применение с другими миелосупрессивными средствами может потребовать коррекции дозы. Особо рекомендуется изменение доз цитотоксических средств до адекватного минимального значения. В случаях одновременно назначаемых цитотоксических препаратов, пожалуйста, используйте таблицу, в которой представлена коррекции доз в зависимости от соответствующих количеств клеток крови в начале цикла.
Рекомендации по коррекции дозы у пациентов с печеночной недостаточностью
Тяжелая печеночная недостаточность требует снижения дозы. При сывороточной концентрации билирубина от 3,1 до 5 мг/100 мл (0,053 - 0,086 ммоль/л или 53 - 86 мкмоль/л) рекомендуется снижение дозы на 25 %.
Рекомендации по коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью
У пациентов с нарушением функции почек, в частности, у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек, пониженное выведение циклофосфамида с мочой может привести к увеличению уровня циклофосфамида и его метаболитов в плазме крови. Это может привести к повышению токсичности и должно учитываться при подборе дозы для таких пациентов.
У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (скорости клубочковой фильтрации ниже 10 мл в минуту) рекомендуется снижение дозы на 50 %.
Циклофосфамид и его метаболиты выводятся при диализе, несмотря на возможные различия в клиренсе в зависимости от используемой диализной системы. У пациентов, которым необходим диализ, следует предусмотреть соответствующий интервал между применением циклофосфамида и проведением диализа.
Дети и подростки
Исходя из общепринятых планов лечения, у детей и подростков следует применять дозы, аналогичные тем, которые рекомендованы для взрослых.
Пожилые и ослабленные пациенты
Как правило, выбор доз для пожилых пациентов следует осуществлять с осторожностью, принимая во внимание более частое снижение функции печени, почек или сердца, а также сопутствующее заболевание и применение других лекарственных препаратов. Вследствие этого необходимо более тщательное наблюдение за токсическим действием препарата и коррекция дозы в случае необходимости.
Беременность
Циклофосфамид проникает через плацентарный барьер. Циклофосфамид может обладать генотоксическим действием и его применение беременными женщинами может повредить развитию плода. Вследствие этого циклофосфамид не следует применять при беременности.
При наличии жизненно необходимых показаний в первом триместре беременности необходима медицинская консультация по поводу потенциальной опасности для плода и прерывания беременности.
После первого триместра беременности, если лечение не может быть отложено, проведение химиотерапии препаратом Циклофоцил может быть начато после информирования пациентки о незначительном, но возможном риске возникновения тератогенных эффектов и потенциальной опасности для плода: применение циклофосфамида во время беременности может вызвать самопроизвольный аборт, замедленный рост плода и фетотоксические проявления у новорожденных, в том числе лейкопению, анемию, панцитопению, тяжелую гипоплазию костного мозга и гастроэнтерит.
Сообщалось о пороках развития у детей, родившихся у матерей, которые получали лечение циклофосфамидом в течение первого триместра беременности. При этом также сообщалось о рождении здоровых детей без пороков развития у женщин, получавших лечение циклофосфамидом в течение первого триместра беременности.
Женщинам рекомендуется избегать беременности во время терапии циклофосфамидом и в течение 6 месяцев после завершения курса терапии. В случае возникновения беременности во время лечения циклофосфамидом, необходимо получение консультации генетика.
Данные, полученные в ходе исследований на животных, указывают на то, что повышенный риск прерывания беременности и пороков развития плода может сохраняться после прекращения применения циклофосфамида до тех пор, пока существуют овоциты/ фолликулы, которые подвергались действию циклофосфамида во время любой из фаз их созревания, (см. раздел «Особые указания»).
Грудное вскармливание
Циклофосфамид проникает в грудное молоко. Сообщалось о случаях нейтропении, тромбоцитопении, низкого гемоглобина и диареи у детей, находившихся на грудном вскармливании у женщин, проходивших лечение циклофосфамидом. На время лечения циклофосфамидом следует прекратить грудное вскармливание.
Фертильность
Половозрелые пациенты должны использовать контрацепцию во время терапии и как минимум в течение 6 месяцев после завершения терапии циклофосфамидом (см. раздел «Особые указания»).
До начала проведения кондиционирования циклофосфамидом перед аллогенной трансплантацией костного мозга следует тщательно оценить наличие общих противопоказаний для выполнения аллогенной трансплантации костного мозга, таких как возраст старше 50-60 лет, контаминация костного мозга метастазами злокачественной (эпителиальной) опухоли и недостаточная совместимость с донором по системе HLA при хроническом миелоидном лейкозе.
Заболевания сердца или существующие факторы риска развития кардиотоксичности; острая порфирия; острые инфекции мочевыводящих путей; тяжелые нарушения функции костного мозга; тяжелая иммуносупрессия; сахарный диабет, ослабленные пациенты, пожилой возраст, хронические заболевания печени, почек.
Следующие нежелательные лекарственные реакции основаны на постмаркетинговых данных и перечислены в таблице согласно классификации органов и систем MedDRA и в соответствии с частотой возникновения.
Частота побочных эффектов определена в соответствии со следующими категориями:
Очень часто: (≥ 1/10) |
Часто: (≥1/100 до <1/10) |
||
Нечасто: (≥ 1/1 000 до <1/100) |
Редко: (≥1/10 000 до <1/1 000) |
||
Очень редко: (<1 /10 000) |
|||
Неизвестно: Неизвестно (невозможно оценить частоту на основании имеющихся данных) |
|||
Классы органов и систем |
Побочный эффект |
Частота |
|
Инфекции и инвазии |
Инфекции1 Пневмонии2 Сепсис1 Септический шок |
Часто Нечасто Нечасто Очень редко |
|
Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы) |
Вторичные опухоли4 Острая лейкемия Миелодисплатический синдром Рак мочевого пузыря Рак уретры Синдром лизиса опухоли Лимфомы |
Редко Редко Редко Редко Редко Очень редко Неизвестно |
|
Прогрессирование основных злокачественных заболеваний Саркомы Почечно-клеточный рак Переходно-клеточный рак почечной лоханки Рак щитовидной железы Канцерогенные эффекты у потомства |
Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно |
||
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы |
Миелосупрессия Лейкопения Нейтропения Тромбоцитопения Агранулоцитоз Анемия Панцитопения Снижение гемоглобина Фебрильная нейтропения Нейтропеническая лихорадка Диссеминированное внутрисосудистое свертывание Гемолитико-уремический синдром Гранулоцитопения Лимфопения |
Очень часто Очень часто Очень часто Очень часто Очень часто Очень часто Очень часто Очень часто Часто Часто Очень редко Очень редко Неизвестно Неизвестно |
|
Нарушения со стороны иммунной системы |
Иммуносупрессия |
Очень часто |
|
Реакции гиперчувствительности |
Нечасто |
||
Анафилактический шок |
Очень редко |
||
Анафилактические/ анафилактоидные реакции2 |
Очень редко |
||
Эндокринные нарушения |
Синдром неадекватной секреции АДГ (НСАДГ) |
Очень редко |
|
Водная интоксикация |
Неизвестно |
||
Нарушения со стороны обмена веществ и питания |
Анорексия |
Часто |
|
Дегидратация |
Редко |
||
Гипонатриемия |
Очень редко |
||
Задержка жидкости |
Очень редко |
||
Изменения уровня глюкозы в крови (повышение или понижение) |
Неизвестно |
||
Психические нарушения |
Нарушения сознания |
Очень редко |
|
Нарушения со стороны нервной системы |
Периферическая нефропатия |
Нечасто |
|
Полинейропатия |
Нечасто |
||
Невралгия |
Нечасто |
||
Головокружение |
Редко |
||
Судороги |
Очень редко |
||
Энцефалопатия |
Очень редко |
||
Парестезия |
Очень редко |
||
Изменения вкусовой чувствительности |
Очень редко |
||
Нейротоксичность |
Неизвестно |
||
Дисгевзия |
Неизвестно |
||
Гипогевзия |
Неизвестно |
||
Почечная энцефалопатия |
Неизвестно |
||
Синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии |
Неизвестно |
||
Миелопатия |
Неизвестно |
||
Дизестезия |
Неизвестно |
||
Гипестезия |
Неизвестно |
||
Тремор |
Неизвестно |
||
Паросмия |
Неизвестно |
||
Нарушения со стороны органа зрения |
Расплывчатость зрения |
Редко |
|
Зрительные нарушения |
Очень редко |
||
Конъюнктивит |
Очень редко |
||
Отек вен |
Очень редко |
||
Усиление слезоотделения |
Неизвестно |
||
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта |
Глухота |
Нечасто |
|
Шум в ушах Ослабление слуха |
Неизвестно Неизвестно |
||
Нарушения со стороны сердца |
Кардиомиопатия |
Нечасто |
|
Миокардит |
Нечасто |
||
Сердечная недостаточность (включая отдельные случаи с летальным исходом) |
Нечасто |
||
Тахикардия |
Нечасто |
||
Аритмия |
Редко |
||
Желудочковая аритмия (в том числе желудочковая тахикардия и желудочковая фибрилляция) |
Редко |
||
Наджелудочковая аритмия |
Редко |
||
Фибрилляция предсердий |
Очень редко |
||
Остановка сердца |
Очень редко |
||
Инфаркт миокарда |
Очень редко |
||
Перикардит |
Очень редко |
||
Кардиогенный шок |
Неизвестно |
||
Перикардиальный выпот/тампонада сердца |
Неизвестно |
||
Кровоизлияние в миокард |
Неизвестно |
||
Левожелудочковая недостаточность |
Неизвестно |
||
Брадикардия |
Неизвестно |
||
Сердечная аритмия |
Неизвестно |
||
Удлинение интервала QT на ЭКГ |
Неизвестно |
||
Уменьшение сердечного выброса |
Неизвестно |
||
Кардит |
Неизвестно |
||
Учащенное сердцебиение |
Неизвестно |
||
Нарушения со стороны сосудов |
Ощущение тепла |
Нечасто |
|
Снижение артериального давления |
Нечасто |
||
Тромбоэмболия |
Очень редко |
||
Гипертензия |
Очень редко |
||
Гипотензия Легочная эмболия Венозный тромбоз Васкулит Периферическая ишемия Гиперемия |
Очень редко Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно |
||
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения |
Пневмонит4 |
Редко |
|
Острый респираторный синдром |
Неизвестно |
||
Хронический интерстициальный легочный фиброз |
Неизвестно |
||
Отек легких |
Неизвестно |
||
Легочная гипертензия |
Неизвестно |
||
Бронхоспазм |
Неизвестно |
||
Одышка |
Неизвестно |
||
Гипоксия |
Неизвестно |
||
Кашель |
Неизвестно |
||
Неустановленные нарушения функции легких |
Неизвестно |
||
Заложенность носа |
Неизвестно |
||
Дискомфорт в носовой полости |
Неизвестно |
||
Боль в ротоглотке |
Неизвестно |
||
Выделения из носа |
Неизвестно |
||
Чиханье |
Неизвестно |
||
Веноокклюзионная болезнь легких |
Неизвестно |
||
Облитерирующий бронхиолит |
Неизвестно |
||
Внутрибольничная пневмония |
Неизвестно |
||
Аллергический альвеолит |
Неизвестно |
||
Плевральный выпот |
Неизвестно |
||
Остановка дыхания |
Неизвестно |
||
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта |
Стоматит |
Часто |
|
Диарея |
Часто |
||
Рвота |
Часто |
||
Запор |
Часто |
||
Тошнота |
Часто |
||
Геморрагический энтероколит |
Очень редко |
||
Острый панкреатит |
Очень редко |
||
Асцит Изъявление слизистой оболочки Желудочно-кишечное кровотечение Боли в животе Воспаление околоушных желез Колит Энтерит Аппендицит Тифлит |
Очень редко Очень редко Очень редко Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно |
||
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей |
Нарушение функции печени Веноокклюзионная болезнь печени4 Повышение содержания билирубина в крови Повышение активности печеночных ферментов (ACT, АЛТ, ГГТ, щелочная фосфатаза) Активизация вирусного гепатита Увеличение печени Желтуха Гепатит Холестатический гепатит Цитолитический гепатит Холестаз Почечная энцефалопатия Гепатотоксичность с печеночной недостаточностью |
Часто Редко Редко Редко Очень редко Очень редко Очень редко Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно |
|
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей |
Алопеция |
Очень часто |
|
Экзантема |
Редко |
||
Дерматит |
Редко |
||
Изменение цвета кожи ладоней, ступней и ногтей |
Редко |
||
Синдром Стивенса-Джонсона |
Очень редко |
||
Токсический эпидермальный некролиз |
Очень редко |
||
Многоформная эритема |
Очень редко |
||
Лучевое поражение кожи |
Неизвестно |
||
Лучевой ожог |
Неизвестно |
||
Зуд (включая зудящее воспаление) |
Неизвестно |
||
Покраснение кожи |
Неизвестно |
||
Токсическая сыпь |
Неизвестно |
||
Синдром ладонно-подошвенной |
Неизвестно |
||
эритродизестезии |
|||
Крапивница |
Неизвестно |
||
Образование волдырей |
Неизвестно |
||
Покраснение кожи |
Неизвестно |
||
Отек лица |
Неизвестно |
||
Гипергидроз |
Неизвестно |
||
Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани |
Рабдомиолиз |
Неизвестно |
|
Склеродермия |
Неизвестно |
||
Мышечные судороги |
Неизвестно |
||
Миалгия |
Неизвестно |
||
Артралгия |
Неизвестно |
||
Нарушения со стороны почек и мочевыделительной системы |
Цистит |
Очень часто |
|
Микрогематурия |
Очень часто |
||
Геморрагический цистит (в том числе отдельные случаи с летальным исходом) |
Часто |
||
Макрогематурия |
Часто |
||
Субуротелиальное кровотечение |
Очень редко |
||
Отек стенки мочевого пузыря Интерстициальное воспаление с фиброзом и склерозом мочевого пузыря |
Очень редко Очень редко |
||
Почечная недостаточность |
Очень редко |
||
Повышение уровня креатинина |
Очень редко |
||
Канальцевый некроз |
Очень редко |
||
Заболевание почечных канальцев |
Неизвестно |
||
Токсическая нефропатия |
Неизвестно |
||
Геморрагический уретрит |
Неизвестно |
||
Язвенный цистит |
Неизвестно |
||
Контрактура мочевого пузыря |
Неизвестно |
||
Нефрогенный несахарный диабет |
Неизвестно |
||
Атипичные клетки эпителия мочевого пузыря |
Неизвестно |
||
Увеличение крови в моче |
Неизвестно |
||
Нарушение функции почек |
Неизвестно |
||
Беременность, послеродовой период и перинатальное состояние |
Преждевременные роды |
Неизвестно |
|
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочной железы |
Нарушение сперматогенеза |
Часто |
|
Нарушение овуляции |
Нечасто |
||
Аменорея5 |
Редко |
||
Азооспермия5 |
Редко |
||
Олигоспермия5 |
Редко |
||
Нарушение функции яичников |
Неизвестно |
||
Бесплодие |
Неизвестно |
||
Недостаточность функции яичников |
Неизвестно |
||
Дискомфорт при овуляции |
Неизвестно |
||
Олигоменорея |
Неизвестно |
||
Атрофия яичек |
Неизвестно |
||
Уменьшение содержания эстрогена в крови |
Неизвестно |
||
Повышение содержания гонадотропина в крови |
Неизвестно |
||
Наследственные, семейные и генетические нарушения |
Внутриутробная гибель плода Деформации плода Задержка роста плода Фетотоксичность (в том числе миелосупрессия/ гастроэнтерит) |
Неизвестно Неизвестно Неизвестно Неизвестно |
|
Общие реакции и нарушения в месте введения |
Лихорадка |
Очень часто |
|
Озноб |
Часто |
||
Астения |
Часто |
||
Усталость |
Часто |
||
Дискомфорт |
Часто |
||
Воспаление слизистых оболочек |
Часто |
||
Боль в грудной клетке |
Редко |
||
Головная боль |
Очень редко |
||
Боли |
Очень редко |
||
Полиорганная недостаточность |
Очень редко |
||
Флебит |
Очень редко |
||
Отек |
Неизвестно |
||
Гриппоподобные реакции |
Неизвестно |
||
Общая психическая лабильность |
Неизвестно |
||
Медленное заживление ран |
Неизвестно |
||
Реакции в месте введения (тромбоз, некроз, воспаление, боль, опухоль, покраснение кожи) |
Неизвестно |
||
Результаты исследований |
Гиперурикемия,обусловленная синдромом лизиса опухоли |
Очень редко |
|
Повышение содержания ЛДГ в крови |
Неизвестно |
||
Повышение содержания С- реактивного белка |
Неизвестно |
||
1 включая реактивацию других латентных бактериальных, грибковых, вирусных, протозойных, и паразитарных инфекций; включая вирусный гепатит, туберкулез, JC вирус с прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатией (в том числе с летальными исходами), Pneumocystis jiroveci, Herpes zoster, Strongyloides, сепсис и септический шок (в том числе с летальными исходами).
2 включая летальные исходы
3 включая острую миелоидную лейкемию и острую промиелоцитарную лейкемию
4 при высокодозной терапии: очень часто
5 стойкое проявление.
Примечание:
При случайной околовенозной инъекции должным образом приготовленного раствора циклофосфамида, как правило, отсутствует риск цитотоксически связанных повреждений тканей, поскольку наибольшая цитотоксическая активность происходит после биоактивации циклофосфамида, которая главным образом происходит в печени.
Однако если происходит экстравазация, инфузию следует немедленно прекратить, раствор циклофосфамида, попавший во внесосудистое пространство, отсасывается с помощью аспиратора, конечность пациента иммобилизуется и промывается солевым раствором.
Планируемое совместное или последовательное применение других веществ или лекарственных средств, которые могут повышать вероятность или тяжесть токсических эффектов (вследствие фармакодинамических или фармакокинетических взаимодействий) требует тщательной индивидуальной оценки ожидаемой пользы и рисков. У пациентов, получающих такие комбинации, должен проводиться тщательный мониторинг признаков токсичности с тем, чтобы обеспечить своевременное принятие необходимых мер. У пациентов, получающих циклофосфамид и средства, которые снижают его активацию, следует контролировать возможное снижение терапевтической эффективности и необходимость коррекции дозы.
Взаимодействие с отрицательным влиянием на фармакокинетику циклофосфамида и его метаболитов
Пониженная активация циклофосфамида может повлиять на эффективность лечения циклофосфамидом. К веществам, которые задерживают активацию циклофосфамида, относятся:
Увеличение концентрации цитотоксических метаболитов, приводящее к учащению и усугублению нежелательных реакций, может иметь место при применении:
Фармакодинамические взаимодействия и действие неизвестного механизма, негативным образом влияющее на применение циклофосфамида
бусульфан: сообщалось об увеличении частоты возникновения облитерирующего эндофлебита печеночных вен и мукозита;
Прочие виды взаимодействия
Пониженная антиопухолевая активность наблюдалась у животных-опухоленосителей во время употребления этанола (алкоголя) и сопутствующего орального применения циклофосфамида в невысоких дозах.
У некоторых пациентов алкоголь может усиливать рвоту и тошноту, индуцированную приемом циклофосфамида.
У пациентов с гранулематозом Вегенера добавление этанерцепта в стандартную схему лечения, включающую циклофосфамид, ассоциировалось с ростом количества случаев некожных солидных злокачественных опухолей.
Сообщалось об острой энцефалопатии у пациента, получавшего циклофосфамид и метронидазол. Причинная связь не ясна.
В исследовании на животных комбинация циклофосфамида с метронидазолом связывалась с увеличением токсичности циклофосфамида.
Совместное применение тамоксифена и проведение химиотерапии может увеличить риск развития тромбоэмболических осложнений.
Взаимодействие с другими препаратами, влияющее на фармакокинетику и/или действие других препаратов
Метаболизм циклофосфамида ферментом CYP2B6 может подавлять метаболизм бупропиона. Эффективность бупропиона падает из-за подавления его активации.
У пациентов, получавших варфарин и циклофосфамид, сообщалось о случаях как усиления (увеличение риска кровотечения), так и снижения (антикоагулятивных свойств) действия варфарина.
У пациентов, получавших циклофосфамид в сочетании с циклоспорином, наблюдались более низкие концентрации циклоспорина в сыворотке крови по сравнению с пациентами, получавшими только циклоспорин. Взаимодействие данных препаратов может привести к увеличению случаев возникновения реакции «трансплантант против хозяина».
Лечение циклофосфамидом вызывает выраженное и стойкое угнетение активности холинэстеразы. При сопутствующем применении деполяризующих миорелаксантов (например, сукцинилхолина) может наблюдаться пролонгирование апноэ. Если пациент получал лечение циклофосфамидом в течение 10 дней до общей анестезии, об этом следует предупредить анестезиолога.
Согласно полученным сообщениям, лечение с применением цитотоксических средств ухудшает абсорбцию дигоксина и таблеток бета-ацетилдигоксина в кишечнике, что уменьшает терапевтический эффект дигоксина и бета-ацетилдигоксина.
Иммуносупресивное действие циклофосфамида может приводить к ослаблению эффективности иммунизации. При использовании вакцин, содержащих живые вирусы, циклофосфамид усиливает репликацию вируса и побочные эффекты вакцинации.
При параллельном введении понижение концентрации глюкозы в крови может быть более интенсивным.
Сообщалось, что применение цитотоксических средств ухудшает всасывание в кишечнике верапамила перорального введения, что может ухудшать терапевтическую эффективность верапамила.
Факторы риска для проявлений токсичности циклофосфамида и их отдаленных последствий, описанные здесь и в других разделах, могут являться противопоказаниями, если препарат Циклофоцил не применяется для лечения состояний, угрожающих жизни. В таких ситуациях в каждом конкретном случае необходима оценка соотношения риска и ожидаемой пользы.
Как и все противоопухолевые средства, препарат Циклофоцил, как правило, следует применять с осторожностью у ослабленных и пожилых пациентов, которые ранее получали лучевую терапию. Кроме того, следует тщательно контролировать состояние больных с ослабленной иммунной системой, сахарным диабетом, хроническими заболеваниями печени или почек, с предшествующим заболеванием сердца. У пациентов с сахарным диабетом в период лечения циклофосфамидом следует также тщательно контролировать метаболизм глюкозы.
Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с острой порфирией, так как циклофосфамид обладает порфирогенным эффектом.
Миелосупрессия, иммуносупрессия, инфекции
• В процессе лечения всем пациентам требуется тщательный гематологический мониторинг.
Мочевыводящие пути и нефротоксичность
Кардиотоксичность: применение у пациентов с заболеваниями сердца
Легочная токсичность
Вторичная малигнизация
Веноокклюзионная болезнь печени
Генотоксичность
Влияние на фертильность
Пациенты женского пола
Пациенты мужского пола
Анафилактические реакции, перекрестная чувствительность с другими алкилирующими средствами
В связи с применением циклофосфамида сообщалось о развитии анафилактических реакций, в том числе с летальным исходом.
Сообщалось о возможной перекрестной чувствительности с другими алкилирующими средствами.
Ухудшение заживления ран
Циклофосфамид способен нарушать заживление ран.
Алопеция
Тошнота и рвота
Стоматит
Околовенозные инъекции
Применение у пациентов с адреналэктомией
Пациентам с надпочечниковой недостаточностью может потребоваться увеличение дозы заместительной кортикостероидной терапии в условиях стресса, сопровождающего токсичность циклофосфамида или других цитотоксических препаратов.
У пациентов с нарушением функции печени или почек дозу циклофосфамида следует уменьшать (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Применение циклофосфамида у пациентов перед трансплантацией костного мозга должно проводиться только в отделениях онкологии и гематологии, в которых имеется персонал с соответствующим опытом и возможности для проведения аллогенной трансплантации костного мозга.
Особые указания по хранению
Даже кратковременное хранение при температуре выше 25 °C приводит к расплавлению циклофосфамида. В этом случае порошок переходит в жидкую фазу, выглядит как прозрачная или желтая вязкая жидкость, может быть в виде капель. Использование флаконов с расплавленным содержимым не допускается.
Порошок для приготовления раствора для внутривенного введения, 200 мг, 500 мг и 1000 мг.
По 200 мг, 500 мг или 1000 мг циклофосфамида во флакон бесцветного нейтрального стекла типа I, герметично укупоренные резиновыми пробками и закрытые алюминиевыми колпачками типа «flip-off».
На каждый флакон наклеивают этикетки из бумаги этикеточной, или писчей, или из полимерных материалов самоклеящиеся.
Вторичная упаковка лекарственного препарата
По 1 флакону с препаратом вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона. Пачки помещают в групповую упаковку.
По 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 или 100 флаконов с препаратом и с равным количеством инструкций помещают в пачку из картона (для стационаров). Пачки помещают в групповую упаковку.
По 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 или 100 флаконов с препаратом и с равным количеством инструкций помещают в коробку из картона (для стационаров). На коробку наклеивают этикетку из бумаги этикеточной или писчей или из полимерных материалов, самоклеящиеся. Коробки помещают в групповую упаковку.
В защищенном от света месте, при температуре не выше 25°С.
Хранить в недоступном для детей месте.
3 года.
Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Акционерное общество "Фармасинтез-Норд" (АО "Фармасинтез-Норд"), Россия.
Акционерное общество "Фармасинтез-Норд" (АО "Фармасинтез-Норд"), Россия.
Список аптек | Адрес | Часы работы | Цена |
---|---|---|---|
502 ₽ |