Левофлоксацин – это L-изомер рацемической лекарственной субстанции офлоксацина. Антибактериальная активность офлоксацина относится, главным образом, к L-изомеру. Как антибактериальный препарат класса фторхинолонов, левофлоксацин блокирует ДНК-гиразу (топоизомеразу II) и топоизомеразу IV, нарушает суперспирализацию и сшивку разрывов ДНК (дезоксирибонуклеиновой кислоты), подавляет синтез ДНК, вызывает глубокие морфологические изменения в цитоплазме, клеточной стенке и мембранах. Механизм развития резистентности Резистентность к левофлоксацину может развиваться, в первую очередь, по двум основным механизмам, а именно: снижение внутриклеточной концентрации препарата или изменения в мишенях действия препарата. Изменение мишеней - двух бактериальных ферментов ДНК-гиразы и топоизомеразы IV являются результатом мутаций в хромосомных генах, кодирующих ДНК-гиразу (gyrA и gyrB) и топоизомеразу IV (раrС и parE; grlA и grlB у Staphylococcus aureus). Устойчивость препарата вследствие низкой внутриклеточной концентрации развивается в результате изменения системы пориновых каналов наружной мембраны клетки, что приводит к уменьшению поступления фторхинолона в грамотрицательные бактерии, или от эффлюксных насосов. Эффлюкс-опосредованная устойчивость описана в отношении pneumococci (PmrA), staphylococci (NorA), анаэробных и грамотрицательных бактерий. Плазмид-опосредованная устойчивость к хинолонам (определенная на основе гена qnr) была обнаружена в отношении Klebsiella pneumoniae и Escherichia coli. Возможно развитие перекрестной резистентности между фторхинолонами. Единичные мутации могут не приводить к клинической устойчивости, но множественные мутации вызывают клиническую устойчивость ко всем препаратам, входящим в класс фторхинолонов. Подверженные изменениям порины внешних мембран и системы эффлюкса могут иметь широкую субстратную специфичность, затрагивая несколько классов антибактериальных агентов и приводя ко множественной резистентности. Установлена in vitro и подтверждена в клинических исследованиях эффективность в отно-шении грамположительных аэробов – Enterococcus faecalis. Staphylococcus aureus (метициллиночувствительные штаммы), Staphylococcus epidermidis (метициллиночувствительные штаммы), Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus pneumoniae (в т. ч. мультирезистентные штаммы -MDRSP), Streptococcus pyogenes; грамотрицательных аэробов – Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Haemophilus paraintluenzae, Klebsiella pneumoniae, Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens и других микроорганизмов – Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae. В отношении большинства (≥90 %) штаммов следующих микроорганизмов in vitro установлены минимальные подавляющие концентрации левофлоксацина (2 мкг/мл и менее), однако эффективность и безопасность клинического применения левофлоксацина в терапии инфекций, вызванных этими возбудителями, не установлена в адекватных и хорошо контролируемых исследованиях: грамположительные аэробы – Staphylococcus haemolyticus, Streptococcus (группа C/F), Streptococcus (группа G), Streptococcus agalactiae, Streptococcus milleri. Streptococcus viridans; грамотрицательные аэробы –Acinetobacter lwoffii, Acinetobacter baumannii, Bordetella pertussis, Citrobacter (diversus) koseri, Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter sakazakii, Klebsiella oxytoca, Morganella morganii, Pantoea (Enterobacter) agglomerans, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Pseudomonas fluorescens; грамположительные анаэробы –Clostridium perfringens. Чувствительные микроорганизмы: аэробные грамположительные микроорганизмы –Corynebacterium diphtheriae, Enterococcus spp., в том числе Enterococcus faecalis, Listeria monocytogenes, Staphylococcus spp. (коагулазоотрицательные метициллинчувствительные/ лейкотоксинсодержащие/умеренно чувствительные штаммы), в том числе Staphylococcus aureus (метициллинчувствительные штаммы), Staphylococcus epidermidis (метициллин-чувствительные штаммы),
Streptococcus spp. групп С и G, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae (пенициллинчувствительные/умеренно чувствительные/резистентные штаммы), Streptococcus pyogenes, Streptococcus spp. группы viridans (пенициллинчувствительные/резистентные штаммы); аэробные грамотрицательные микроорганизмы – Acinetobacter spp., в том числе Acinetobacter baumannii, Acinetobacillus actinomycetecomitans, Citrobacter freundii, Eikenella corrodens, Enterobacterspp., в том числе Enterobacter aerogenes, Enterobacter agglomerans, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Gardnerella vaginalis, Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae (ампициллинчувствительные/резистентные штаммы), Haemophilus parainfluenzae, Helicobacter pylori, Klebsiella spp., в том числе Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis (продуцирующие и непродуцирующие бета-лактамазу штаммы), Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae (продуцирующие и непродуцирующие пенициллиназу штаммы), Neisseria meningitidis, Pasteurellaspp., в том числе Pasteurella canis, Pasteurella dagmatis, Pasteurella multocida, Proteus vulgaris, Providencia spp., в том числе Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Pseudomonas spp., в том числе Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp., в том числе Serratia marcescens, Salmonella spp.; анаэробные микроорганизмы –Bacteroides fragilis, Bifidobacterium spp., Clostridium perfringens, Fusobacteriumspp., Peptostreptococcus spp., Propionibacterium spp., Veilonella spp.; другие микроорганизмы- Bartonella spp., Chlamydia pneumoniae, Chlamydia psittaci, Chlamydia trachomatis, Legionella pneumophila, Legionella spp., Mycobacterium leprae, Mycobacterium tuberculosis, Mycoplasma hominis, Mycoplasma pneumoniae, Rickettsia spp., Ureaplasma urealyticum. Умеренно чувствительные микроорганизмы (МПК более 4 мг/л): аэробные грамположителъные микроорганизмы – Corynebacterium urealyticum, Corynebacterium xerosis, Enterococcus faecium, Staphylococcus epidermidis (метициллинрезистентные штаммы), Staphylococcus haemolyticus (метициллинрезистентные штаммы); аэробные грамотрицателъные микроорганизмы – Burkhoideria cepacia, Campylobacter jejuni, Campylobacter coli; анаэробные микроорганизмы-Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides vulgatus, Bacteroides ovatus, Prevotella spp., Porphyromonas spp. Резистентные микроорганизмы (МПК более 8 мг/мл): аэробные грамположительные микроорганизмы – Corynebacterium jeikeium, Staphylococcus aureus (метициллинрезис-тентные штаммы), прочие Staphylococcus spp. (коагулазоотрицательные метициллин-резистентные штаммы); аэробные грамотрицательные микроорганизмы – Alcaligenes xylosoxidane; другие микроорганизмы –Mycobacterium avium.
Минимальные подавляющие концентрации левофлоксацина для некоторых микроорганизмов
Микроорганизм Чувствительные, мг/мл Резистентные, мг/мл
Pseudomonas spp. ≤1 >2
Staphylococcus spp. ≤1 >2
Streptococcus ≤1 >2
Streptococcus pneumoniae ≤1 >2
Haemophilus influenzae ≤1 >1
Moraxella catarrhalis ≤1 >2
Активность левофлоксацина in vitro примерно в 2 раза выше, чем для офлоксацина против представителей Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa и грамположительных микроорганизмов. В случае применения левофлоксацина в терапии хламидийных заболеваний органов зрения, требуется проведение сопутствующей терапии. Степень чувствительности микроорганизмов к левофлоксацину может иметь значительные географические различия. Максимальная концентрация левофлоксацина, достигаемая при использовании капель для глаз 0,5 %, более чем в 100 раз превосходит значение минимальной ингибирующей концентрации (МИК) левофлоксацина для чувствительных микроорганизмов.
